綜述｜細胞因子與再生醫(yī)學
細胞因子 再生醫(yī)學發(fā)展的三大要素之一
再生醫(yī)學是美容醫(yī)學的五大發(fā)展技術之一。其技術發(fā)展的三大要素是細胞療法、細胞因子療法和細胞外基質(zhì)療法。細胞療法是再生醫(yī)學的核心，而干細胞療法是再生醫(yī)學核心的核心。細胞因子是具有免疫調(diào)節(jié)和效應功能的低分子量蛋白質(zhì)或稱小分子多肽，其在再生醫(yī)學中的作用與功能較復雜，種類繁多，且機制也更加多樣性，在人體整個生命活動中有更多的未知。
美容醫(yī)學學科的兩大任務是“美容與長壽”。三大發(fā)展原則是安全有效、微創(chuàng)與無創(chuàng)和綜合療法。再生醫(yī)學的五大技術包括常規(guī)技術、微創(chuàng)與無創(chuàng)技術、再生醫(yī)學、抗衰老醫(yī)學和量子順勢醫(yī)學。其技術發(fā)展的核心是再生醫(yī)學技術的發(fā)展。再生醫(yī)學技術發(fā)展的三大要素是細胞療法、細胞因子療法和細胞外基質(zhì)療法。然而細胞療法是再生醫(yī)學的核心，而干細胞療法是再生醫(yī)學核心的核心。
何為細胞因子
細胞因子（cytokine）是一類能在細胞間傳遞信息，具有免疫調(diào)節(jié)和效應功能的低分子量蛋白質(zhì)或小分子多肽，其在體內(nèi)含量甚微，因其是免疫原、絲裂原或其他刺激劑，可誘導多種細胞產(chǎn)生低分子量的可溶性蛋白（多肽），具有調(diào)節(jié)固有免疫和適應性免疫，促進血細胞生成和生長以及損傷組織修復等功能。細胞因子可分為白細胞介素（interleukin, IL）、干擾素（interferon, IFN）、腫瘤壞死因子（tumornecrosis factor,TNF）、集落刺激因子（colony stimulating factor, CSF）、生長因子、趨化性細胞因子等。
眾多的細胞因子在體內(nèi)通過旁分泌、自分泌或內(nèi)分泌等方式發(fā)揮作用，同時具有多效性、重疊性、拮抗性、協(xié)同性等多種生理特性，從而形成較復雜的細胞因子調(diào)節(jié)網(wǎng)絡，參與人體多種重要的生理功能。細胞因子是由機體多種細胞分泌的小分子蛋白質(zhì)形成，并通過結(jié)合細胞表面的相應受體而發(fā)揮生物學作用。如此細胞因子被稱為單核因子（monokine）、淋巴細胞因子（lymphokine）、CSF 等。由不同細胞分泌不同的細胞因子，如IL、IFN、TNF、生長因子和趨化性細胞因子等均屬血細胞因子，共有100余種以上，其中部分已應用于臨床和美容醫(yī)學臨床。
細胞因子的種類、作用及功能
1 種類
⑴IL。1979年，在第2屆淋巴因子的國際會議上，將介導細胞間相互作用的一些細胞稱為IL，迄今已知有18種以上參與了相互介導作用。該介素是由淋巴細胞、單核細胞或其他非單核細胞所產(chǎn)生的細胞因子。與美容相關的因子主要有IL- 1，IL- 2和IL- 6。
⑵CSF。對CSF的研究始于20世紀60年代。在對造血細胞體外研究中發(fā)現(xiàn)，一些細胞因子刺激造血干細胞在半固體培養(yǎng)液中形成細胞集落，這類因子被稱為 CSF。從廣義上認知，凡是刺激造血細胞的因子都可稱為CSF，而刺激造血干細胞因子和胚胎干細胞的白血病抑制因子等均有集落刺激活性。
⑶IFN。早在1957年，Lssacs等先發(fā)現(xiàn)的細胞因子是由病毒感染的細胞產(chǎn)生的一種因子，可抵抗病毒及干擾病毒的復制，稱為IFN。其是由白細胞、纖維母細胞和活化的T細胞產(chǎn)生。根據(jù)其來源和結(jié)構(gòu)可分為IFN-α、IFN-β、IFN- γ等十余種不同的亞型，其生物活性基本相同，除抗病毒外，尚有抗腫瘤、調(diào)節(jié)免疫機制、控制細胞增殖及引起發(fā)熱等作用。IFN于1991年在中國已通過新藥評審，且在臨床中得到廣泛應用。
⑷TNF。TNF是直接引起細胞壞死的細胞因子, 根據(jù)其來源和結(jié)構(gòu)分為 TNF-α 和TNF-β，前者是由單核巨噬細胞產(chǎn)生，后者是由活化的T細胞產(chǎn)生，又名為淋巴毒素（lymphotoxin）。TNF 除有殺死腫瘤細胞的作用外，尚可引起發(fā)熱和炎癥反應。大劑量應用 TNF-α可引起惡病質(zhì)發(fā)生，并引起患者進行性消瘦，又稱為惡病質(zhì)素。
⑸淋巴因子（lymphokine）。由活化的淋巴細胞產(chǎn)生白細胞因子，稱為淋巴因子。如白細胞介素2～13、TNF-β、IFN-γ等。
⑹單核因子（monacine）。由單核巨噬細胞產(chǎn)生的細胞因子，如IL- 1、6、8，TNF- α，IFN-α 等。
⑺非淋巴細胞。是由非單核巨噬細胞產(chǎn)生的細胞因子，主要由基質(zhì)細胞、血管內(nèi)皮細胞和成纖維細胞產(chǎn)生，如EPO、IL-11、SCF和內(nèi)皮細胞產(chǎn)生的IL- 8 和 IFL-β 等。
⑻轉(zhuǎn)化生長因子-β家族。其有多種細胞分泌，主要有 TGF-β1、TGF-β2、TGF-β3，以及骨形成蛋白等。
⑼生長因子。生長因子包括表皮生長因子（EGF）、血小板衍生生長因子（PDGF）、成纖維細胞生長因子（FGF）、干細胞生長因子（HGF）、胰島素樣生長因子- 1（TGF-Ⅰ）、IGF-Ⅱ、白血病抑制因子（LIF）、神經(jīng)生長因子（NGF）、抑瘤素M（OSM）、血小板衍生的內(nèi)皮細胞因子（PDFCGF）、轉(zhuǎn)化生長因子-α（TGF-α）、血管內(nèi)皮細胞生長因子（VEGF）等。
⑽趨化因子家族（chemokine family），包括4個亞組。
2 細胞因子的特點、作用與功能
目前研究發(fā)現(xiàn)，正式命名的細胞因子有數(shù)十種以上，且每種細胞因子的數(shù)量甚少，但均具有主要的生物學活性。其共同特點：
⑴天然的細胞因子分為靜態(tài)或休眠，必須激活后才能合成或分泌細胞因子，它是由抗原、絲裂原或其他刺激物激活免疫細胞和相關的其他細胞；也有細胞無須外源激活化細胞因子。
⑵具有多向性和靶向性。一種細胞產(chǎn)生多種細胞因子，一種細胞因子由多種細胞產(chǎn)生，且作用于不同的靶細胞。
⑶即時性。即細胞隨時合成和分泌細胞因子，隨時發(fā)揮其生物學的作用；細胞因子極少儲存。
⑷對靶細胞作用的強度取決于細胞因子的局部濃度和靶細胞類型。
⑸細胞因子在局部產(chǎn)生，且在局部發(fā)揮作用。
⑹具有相互調(diào)節(jié)，相互調(diào)控和相互協(xié)同的作用。
⑺主要參與免疫和炎癥反應，并影響反應的強度和持續(xù)時間。
⑻不同細胞因子在結(jié)構(gòu)上有很大差異，一般多數(shù)細胞因子為小分子多肽，多由約 100 個氨基酸組成，無明顯的氨基酸序列的同源性，其分子量不超過60 KD。
小分子多肽是一類能在細胞間傳遞信息，具有免疫調(diào)節(jié)功能，由10～50個氨基酸組成。多肽細胞因子主要有控制人體生長、發(fā)育，免疫調(diào)節(jié)和促進新陳代謝的平衡作用；可100%被人體吸收，而且不易被各種酶所破壞并優(yōu)先吸收，不需要消化。如果多肽細胞因子減少，可使兒童的生長、發(fā)育變得緩慢，甚至停止，形成侏儒癥；如果成人或老年人的多肽細胞因子減少，可使自身的免疫力下降，代謝紊亂，內(nèi)分泌失調(diào)，并可引起各種疾病，使自身全面衰老，甚至過早衰老等[1- 2]。
細胞因子受體
細胞因子發(fā)揮再生作用，主要是通過與靶細胞表面高親和力的特異性受體結(jié)合后而發(fā)揮生物學效應，或稱細胞表面可特異性識別細胞因子，與之結(jié)合后對細胞間產(chǎn)生相互作用，是增加細胞分化等生物學功能的特殊蛋白質(zhì)，被稱為細胞因子受體。其細胞受體由膜外區(qū)（細胞因子組合區(qū)）、跨膜區(qū)（疏水性氨基酸區(qū)）和膜內(nèi)區(qū)（信號傳導區(qū)3個功能區(qū)組成。受體水平存在相似性（共享鏈），通過使用其共同的信號傳導途徑而發(fā)揮類似的生物學效應。根據(jù)受體膜外區(qū)氨基酸序列，將其分為3個受體家族：免疫球蛋白超家族造血生長因子受體家族（HPR）、神經(jīng)生長因子受體超家族Ig家族和干擾素受體超家族等。在自然狀態(tài)下，細胞因子受體主要以膜結(jié)合細胞因子受體并存在于血清等體液中，是可溶性細胞因子受體[3- 4]。
細胞因子的生物學活性
1 免疫細胞之間錯綜復雜的調(diào)節(jié)關系
細胞因子是傳遞這種調(diào)節(jié)信號不可少的信息分子。其通過研究細胞因子的免疫網(wǎng)絡調(diào)節(jié)，可以更好地理解人體完整的免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)機制，有助于指導細胞因子作為生物應答調(diào)節(jié)而應用于臨床免疫性疾病的治療[2]。
2 免疫效應分子
免疫細胞在針對抗原（特別是細胞抗原）行使免疫應用功能時，免疫效應分子是其中的重要效應分子之一。與抗體和補體等其他免疫效應分子相比，細胞因子的免疫效應在抗腫瘤細胞內(nèi)寄生、感染、移植排斥等功能中發(fā)揮著主要作用。
3 造血細胞刺激劑
從多能造血干細胞到成熟免疫細胞的分化發(fā)育中，幾乎每一階段都需要有細胞因子的參與。在培養(yǎng)基中，造血干細胞的分化增強產(chǎn)生了大量的子代細胞，由于其不能擴散而形成細胞簇，稱之為集落。這些子代細胞不僅刺激造血干細胞的細胞因子，而且刺激著集落的數(shù)量和大小，被稱為 CSF。目前，多種刺激造血細胞因子被廣泛應用于臨床血液病的治療，有著非常好的發(fā)展前景。
4 炎癥反應的促進劑
炎癥是機體對外來刺激產(chǎn)生的一種病理反應過程，其表現(xiàn)為局部紅、腫、熱、痛癥狀。在組織病理學中檢查發(fā)現(xiàn)，大量的炎性細胞和炎性細胞聚集活化以及炎癥介質(zhì)的釋放，可直接刺激發(fā)熱中樞而引起全身發(fā)燒。目前，利用細胞因子來抑制治療炎癥性疾病，臨床中已獲得初步的療效。
細胞因子與疾病
在病理狀態(tài)下，細胞因子會出現(xiàn)異常性表達，表現(xiàn)為細胞因子及其受體的缺陷，而細胞因子表達過高，會使可溶性細胞因子受體的水平增加。
1 細胞因子及其受體缺陷
包括先天性缺陷和繼發(fā)性缺陷[5- 6]，表現(xiàn)為液體免疫和細胞免疫的雙重缺陷，可使患者的免疫功能嚴重受損，從而導致感染、腫瘤等發(fā)生。由于免疫功能全面下降，可表現(xiàn)出獲得性免疫缺陷綜合征的系列癥狀。
2 細胞因子過高表達
在患有炎癥、自身免疫、變態(tài)反應等疾病時，因某些細胞因子的表達量成百上千倍增加，促進了炎癥過程，從而使病癥加重，故可采用細胞因子抑制劑來治療細胞因子水平升高性疾病。
3 可溶性細胞因子受體水平升高
由于細胞膜表面的細胞因子受體膜脫落，使其成為可溶性細胞因子受體而存在于體液和血清中。當在某些疾病發(fā)生時，會出現(xiàn)可溶性細胞因子受體水平升高，以及結(jié)合細胞因子增加，細胞因子不再與膜表面的細胞因子受體結(jié)合，實際上是封閉了細胞因子的功能[7- 10]。
細胞因子治療
目前，利用基因工程技術產(chǎn)生重組的細胞因子作為生物應答調(diào)節(jié)劑，已用于臨床治療腫瘤、感染、造血功能障礙等，并獲得了較好的療效。細胞因子已成為新一代的治療藥物，其低劑量即可發(fā)揮藥效作用，且不良反應較輕，是一種全新的生物制劑，也是對一些疑難雜癥不可缺少的治療手段。
目前已獲批準的藥物有干擾素α、β、γ、ε，PO，GM-CSF，G-CSF，IL- 3；臨床試驗的藥物有 IL- 1、3、4、6、11，M- CSF，SCF，TGF- β 等。其通過各種途徑而使體內(nèi)細胞因子水平增加，達到治療疾病的目的。臨床治療效果較好的有 IFN、IL- 2、TNF、CSF。細胞因子阻斷和拮抗療法是抑制細胞因子的產(chǎn)生和阻斷細胞因子與其受體結(jié)合，以及受體后信號的傳導過程，使細胞因子的病理性作用難以發(fā)揮。
細胞因子的檢測
對細胞因子的檢測不僅是基礎免疫研究的有效手段，同時在臨床對疾病診斷、療效判斷及細胞因子治療檢測方面具有重要價值。但是，由于細胞因子在體內(nèi)的含量甚微，對細胞因子檢測的實施較為困難，而且采用不同方法所得的結(jié)果差異也較大，其準確性難以判斷。目前檢測方法有[11- 12]：
⑴生物學檢測法。包括細胞增殖法、靶細胞殺傷法、細胞因子誘導的產(chǎn)品分析法和細胞病變抑制法。
⑵免疫學檢測法。
⑶分子生物學方法。
以上檢測方法，各有其優(yōu)缺點。生物學檢測法為常用方法，比較敏感、可靠，但檢測時間較長，步驟繁多，不易掌握；免疫學檢測法較簡單、迅速，且敏感度低于生物學檢測；分子生物學檢測法是檢測基因的表達，主要用于對機制的探討。
細胞因子與美容醫(yī)學
皮膚生長期一般在25歲左右就結(jié)束了，也就是說25歲是年輕肌膚與老化肌膚的分水嶺，之后生長與老化是同時進行的。人體內(nèi)細胞因子的自然生理含量極少，由于其生理功能和生物學效應貫穿于人體生長發(fā)育的全過程，故其扮演著重要角色。當前，細胞因子是醫(yī)療美容市場應用較廣泛的物質(zhì)之一，但醫(yī)療美容工作者和求美者對細胞因子用于美麗和年輕的作用機制認知甚少。
目前應用生物美容的生長細胞因子有EGF、FGF、KGF，以及其他細胞因子（VEGF、hGF、IGF- 1）。
⑴EGF。于1962年由Montalcini和Cohen發(fā)現(xiàn),并1986年獲得了諾貝爾獎，從此揭開了皮膚衰老之謎。因其能促使皮膚的年輕化，故被稱為“美麗因子”。主要作用是調(diào)節(jié)表皮與上皮細胞生長及分化增殖，促進毛細血管生長，改善細胞微環(huán)境，從而保持細胞的活性等。
⑵FGF。包括酸性成纖維細胞生長因子（aFGF）和堿性成纖維細胞生長因（bFGF）。這兩種細胞因子均能促進成纖維細胞生長，提高皮膚合成膠原蛋白的功能，從本質(zhì)上改善了皮膚的狀況。其主要作用是修復損傷、去皺、美白、祛斑、防粉刺等。
⑶KGF。該生長因子屬于FGF家族。由間充質(zhì)細胞分泌，并通過旁分泌途徑來刺激上皮細胞增殖，促進且維持人角化細胞、表皮細胞及上皮細胞的增殖、遷移分化和存活等，并能促使皮膚毛囊、皮脂腺前體細胞增強和分化，激發(fā)頭皮毛囊的發(fā)育，預示生發(fā)的潛在應用。
⑷其他。VEGF能促進血管內(nèi)皮細胞增殖及血管生成，增加血管通透性，對改善皮膚微環(huán)境循環(huán)并增強皮膚細胞的合成代謝起著重要作用；hGF是由人腦垂體前葉分泌的。自1985年羅德曼將hGF 應用于臨床30余年來的研究表明，IGF-1、腦垂體前葉分泌-1的hGH能獨立存在2～4 min，并由肝臟迅速轉(zhuǎn)化為IGF-1在體內(nèi)發(fā)揮作用。IGF-1與PDGF有協(xié)同作用，能增加表皮和內(nèi)皮的再生。
健康與疾病，或美麗與年輕都是由綜合因素形成的，而細胞因子僅是綜合因素之一。由此可見，對于綜合問題必須要用解決綜合問題的方法，因其是客觀現(xiàn)實與真理[13- 24]。
存在問題
由于細胞因子屬細胞活性成分，且易失活和降解，因此對溫度及光照射pH值均有嚴格的要求。目前，細胞因子的應用仍存在一些需要解決的問題：
⑴半衰期短，穩(wěn)定性較差。hGH血中半衰期僅為17～45 min，與其性特征不能滿足應用hGH的需求。
⑵透皮吸收方式亟待解決。對于透皮吸收細胞因子的臨床應用，一直是一項影響療效和存在不良反應的難題。目前，納米技術及量子醫(yī)學技術的應用正在實驗研究和臨床驗證中。
⑶使用劑量難于把握。細胞因子在人體內(nèi)含量極微，因此在局部應用的劑量較難掌握。目前，國內(nèi)外正在通過試驗研究對順勢醫(yī)學的無窮小劑量原理進行臨床驗證。
⑷治療技術單一，效果不理想。健康和疾病的原理均是整體性、綜合性的。因此，人類必須更新對健康和疾病整體性、綜合性等原理的認知。
結(jié)語
21 世紀是生命科學的世紀，核心是再生醫(yī)學問題，而細胞因子是再生醫(yī)學的三大要素之一。如此，細胞因子是當今重大且需面對的問題，需要引起人類對細胞因子理論和臨床
應用進行深入研究[25]。
