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干細胞療法是指利用干細胞或其衍生的細胞，以特殊技術(shù)移植到體內(nèi)，取代病人受損的細胞或通過招募內(nèi)源性組織特異性干細胞進而產(chǎn)生新的組織，或發(fā)揮積極的免疫調(diào)節(jié)作用。

通過再生醫(yī)學，人體希望有一天能夠修復和恢復嚴重的組織損傷，甚至更換整個器官?？茖W家們正在努力開發(fā)新型治療方法，以期支持促進組織修復的過程。由于其強大的促進修復再生潛能，間充質(zhì)干細胞（MSCs ）被當做一個重要的突破口。

圖1.間充質(zhì)干細胞在再生醫(yī)學領(lǐng)域的未來前景

1 間充質(zhì)干細胞研究概況

試著想象一下：在人體內(nèi)，有著數(shù)以千萬計的微型維修工人，到受傷的地方去創(chuàng)造新的骨頭、軟骨、肌肉和神經(jīng)。在人體中，有一位技藝高超的修復大師，他掌握了修復人體幾乎所有類型受損組織的秘訣。

那么，間充質(zhì)干細胞（MSCs ）會是合格的修復大師嗎?

大約超過7000篇關(guān)于MSCs的論文在2018年發(fā)表，788項已經(jīng)完成或正在進行的MSCs臨床研究（ Ayala-Cuellar et al ., 2019） 。自從20世紀70年代Friedenstein等人發(fā)現(xiàn)MSCs以來，MSCs就一直是學術(shù)界和臨床轉(zhuǎn)化研究的焦點。

MSCs具有自我更新和多向分化的潛能。由于其易于分離和便于體外擴增的特點，MSCs也成為再生醫(yī)學中常用的細胞。此外，因為具有免疫調(diào)節(jié)特性，MSCs治療還為自身免疫病、炎癥和血液病以及移植手術(shù)提供了一個很有前景的治療手段（ Weiss和Dhalke, 2019） 。

圖2. MSC是學術(shù)界和臨床轉(zhuǎn)化的寵兒

2 間充質(zhì)干細胞的制備工藝

從骨髓、臍帶華通氏膠、臍帶血、胎盤、真皮和脂肪組織，甚至牙髓中， 細胞學家們獲取得到了MSCs。 他們在臨床試驗中使用自體來源和異體來源的MSCs。由于原代獲得的MSCs數(shù)量有限，必須在體外擴增獲得足夠的細胞，才能滿足用于治療目的（ Mizukami和Swiech, 2018） 。

關(guān)于體外擴增MSCs，研究人員通常依賴傳統(tǒng)的單層平皿培養(yǎng)，這提供了一個簡單、低成本、易于操作的平臺。為了規(guī)?；瘮U增MSCs， 多層平皿培養(yǎng)體系（也稱“細胞工廠”）開發(fā)出來。然而，新數(shù)據(jù)表明，2D培養(yǎng)體系可能會限制MSCs的治療屬性。而使用3D培養(yǎng)體系可以提高MSCs的活率、干性、抗炎性和血管生成特性（Petrenko等，2017）。

在生物反應器中，可以制備大量符合GMP管理要求，高質(zhì)量標準MSCs。生物反應器可持續(xù)監(jiān)測和調(diào)節(jié)諸多培養(yǎng)因素（諸如pH 值、溫度、氧氣和二氧化碳濃度等）。一旦進行規(guī)?；瘮U增，MSCs必須在佳條件下進行處理和收集，才能保證成為具有高活性和功能的細胞產(chǎn)品。

不同實驗室的質(zhì)量控制標準可能有所不同，因為缺少干細胞關(guān)鍵質(zhì)量屬性(Critical Quality Attributes, CQA )的共識。不管怎樣，至少要滿足國際細胞治療協(xié)會（ISCT） 給出的人源MSCs三條基本定義：

[1] MSCs在標準培養(yǎng)條件下，呈貼壁生長；

[2] MSCs表達CD105、CD73和CD90，不表達CD45、CD34、CD14或CD11b、CD79α或CD19及HLA-DR表面標記；

[3] MSCs在體外可以分化為成骨細胞、脂肪細胞和成軟骨細胞

其他關(guān)鍵質(zhì)量屬性，還應包括核型分析、高活性證明和效力測試等。

3 間充質(zhì)干細胞與再生醫(yī)學

在臨床前和臨床試驗中，科學家一直努力探索MSCs的治療潛力，以期證明其治療的安全性和有效性。研究結(jié)果表明，MSCs可以成功促進各種組織再生，包括骨、肌肉、神經(jīng)、心肌、肝臟、角膜、氣管和皮膚（ Han et al.， 2019） 。

圖3. 間充質(zhì)干細胞的三大作用機制

間充質(zhì)干細胞與骨重建

當創(chuàng)傷、關(guān)節(jié)置換術(shù)或腫瘤切除手術(shù)后出現(xiàn)骨缺損時，醫(yī)生通常推薦采用自體或異體骨移植作為一種治療選擇。然而，有限的供應、手術(shù)中感染和并發(fā)癥的風險限制了這些方案（Garcia-Gareta et al.2015；Lozano-Calderon et al.2016）。因此，具有成骨潛能的 MSCs成為骨重建的佳選擇。

經(jīng)過大量研究比較，骨髓、臍帶、牙髓等不同組織來源MSCs的成骨能力，但尚不清楚哪種來源細胞 適合。近的數(shù)據(jù)表明， 比起骨髓來源的MSCs，脂肪來源可能具有更好的增殖能力，這意味著脂肪來源的MSCs可以為臨床骨組織工程提供良好的候選材料 （ Burrow et al.， 2017）。

間充質(zhì)干細胞與軟骨損傷

在骨關(guān)節(jié)受損中，由于血液供應不足，軟骨不能很好地自我修復，也不能很快地自我修復。目前的軟骨修復技術(shù)有兩種，骨髓刺激和軟骨移植，然而效果很有限?？茖W家們不得不尋找新的有效替代方法。

從20世紀90年代的臨床前試驗開始，MSCs就已被用于軟骨再生，并且與生物材料緊密結(jié)合。1）利用細胞外基質(zhì)構(gòu)建3D支架，可優(yōu)化植入的MSCs增殖和分化。2）載有MSCs和刺激因子（如BMP-2/-4、IGF-1、TGF等）的水凝膠，可促進軟骨損傷修復（ Yang et al.， 2017） 。

盡管進行了大量的臨床試驗，科學家們依然還沒有就佳細胞來源達成一致。因此，在MSCs臨床普及用于促進軟骨再生之前，我們還需要進行更多的研究。除了促進骨重建和軟骨修復，MSCs也是支持肌肉骨骼組織再生（ 如韌帶、肌腱和椎間盤） 的良好候選者。隨著社會老齡化嚴重，越來越多的人患有退行性脊柱病，遭受嚴重的背部疼痛，需要進行手術(shù)治療。而基于MSCs的細胞治療是修復椎間盤、維持生物力學和減輕疼痛，可替代手術(shù)的有效方案（ Orozco等人，2011)。

間充質(zhì)干細胞與神經(jīng)修復

MSCs具有再生神經(jīng)組織的潛能 。研究方向主要集中在兩個領(lǐng)域：第一個方向是由嚴重創(chuàng)傷或缺血引起的神經(jīng)損傷；第二個方向是神經(jīng)系統(tǒng)疾病（如 多發(fā)性硬化癥、漸凍人癥癥、缺血性卒中、帕金森病等） 引起的功能障礙。通過釋放細胞因子和活性分子（ 如TGF -ß，調(diào)節(jié)損傷和修復過程） ，MSCs可調(diào)節(jié)免疫反應和保護神經(jīng)元結(jié)構(gòu)（van Velthoven et al ., 2012）。

這意味著，MSCs在腦損傷和修復周圍神經(jīng)時，可能有著不錯的結(jié)果。臨床前研究證實，MSCs可促進神經(jīng)系統(tǒng)功能恢復。然而，臨床應用的報道卻很少（ Papa et al.， 2018） 。

間充質(zhì)干細胞與器官修復

臨床試驗和動物模型均已證明，MSCs不僅可再生組織，而且可修復器官，如心臟、肝臟、角膜和氣管。

在肝硬化患者中，MSCs有助于改善肝功能。事實上，MSCs可以分泌營養(yǎng)和免疫調(diào)節(jié)因子支持肝細胞功能，逆轉(zhuǎn)肝臟纖維化和促進血管生成（ Wang et al.， 2017) 。對于研究人員來說，開發(fā)治療肝衰竭的方法是緊迫的，因為需要肝移植的患者數(shù)量更多。

MSCs在再生醫(yī)學方面的應用案例，包括治療腎損傷和肺部疾病，還有大面積皮膚損傷的修復再生（Han et al.， 2019） 。

圖4.間充質(zhì)干細胞的部分應用前景

4 理性看待間充質(zhì)干細胞

干細胞技術(shù)讓傳統(tǒng)醫(yī)療手段無效的患者重新燃起希望，但干細胞治療也猶如開啟了“潘多拉魔盒”，人們充滿了好奇、期待和恐懼。

有魔力的神藥

隨著MSCs臨床研究的飛速增長，我們對MSCs基礎知識的認識不足逐漸凸顯出來，這限制了對其生物學功能的全面了解。

2018年，國際頂級學術(shù)期刊《自然》有這么一篇評論“Clear up this stem-cell mess（清理干細胞的混亂）”，Douglas Sipp等人指出：間充質(zhì)干細胞給大眾造成了一種萬所不能的萬金油印象，加上一些媒體的肆意吹捧，間充質(zhì)干細胞變成一種“有魔力的、人人都能接受的神藥”，成為商家向公眾進行“干細胞干預”的首選細胞類型。

雖然臨床前研究顯示，MSCs能夠促進功能恢復，但大多數(shù)臨床研究仍處于早期階段。到目前為止，只有少數(shù)MSCs治療的商業(yè)產(chǎn)品獲得了監(jiān)管機構(gòu)的批準。

質(zhì)量控制問題

對于臨床應用，必須保證MSC治療的安全性。循環(huán)系統(tǒng)輸注（動脈或靜脈輸注 ）MSCs相對安全，但也存在誘發(fā)腫瘤、炎癥反應和纖維化的風險（ Fitzsimmonset al.， 2018） 。由于MSCs可以抑制免疫系統(tǒng)，并促進新血管的形成，這可能會造成腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移。在修復過程中，纖維化反應也可能發(fā)生，因為MSCs也可以分化為成纖維細胞。

研發(fā)人員必須克服MSCs規(guī)模化生產(chǎn)的障礙。由于MSCs細胞群具有異質(zhì)性，因此不同的適應癥需要不同的制備工藝。同樣，由于每個臨床應用都需要一個定制的、個性化的工藝流程，生產(chǎn)這些細胞產(chǎn)品的成本很高。質(zhì)量控制標準共識的缺失，也阻礙了細胞制備工藝的標準化進程，評估產(chǎn)品的安全性和有效性仍然具有挑戰(zhàn)性。

長時間體外培養(yǎng)，也可能導致細胞出現(xiàn)基因變異或染色體異常。 通常，MSCs 在衰老前，可在 體外進行20~40倍擴增（ 注意：這里指的是倍增次數(shù)，不是細胞代次。細胞代次在細胞藥物開發(fā)方面沒有太大意義）。

此外，應使用化學成分明確的 無血清培養(yǎng)基，避免使用動物血清產(chǎn)生相關(guān)的免疫反應。后，研究人員必須確保細胞產(chǎn)品完全沒有污染，包括微生物污染。 對微生物的檢測，始終應貫穿整個細胞制備過程。

圖5.百變的干細胞

間充質(zhì)干細胞是一種“百變”細胞群，具有各種功能和顯著的治療潛力。然而，在“維護小組”被派往大規(guī)模修復受損組織之前，科學家們需要更好地弄清楚這些工作人員所擁有的工具。