隨著人類壽命的持續(xù)增加和老齡化社會(huì)的到來，老年人群所面臨的慢性疾病問題日益受到社會(huì)的廣泛關(guān)注。年齡的增長(zhǎng)，骨骼肌遭受質(zhì)量和功能上的減退，這種退化又稱為老年性肌肉減少癥（Sarcopenia），嚴(yán)重影響了老年人的生活質(zhì)量。老年性肌少癥不僅極大地增加了個(gè)體的殘疾風(fēng)險(xiǎn)，而且在老年人身體機(jī)能的快速下降過程中發(fā)揮著不容忽視的作用。特別是對(duì)于那些超過80歲的高齡人群。然而，老年性肌少癥的細(xì)胞生物學(xué)基礎(chǔ)尚未完全闡明。
2024年4月22日，華大生命科學(xué)研究院聯(lián)合西班牙龐培法布拉大學(xué)、廣東藥科大學(xué)第一附屬醫(yī)院、Altos Labs等國(guó)內(nèi)外研究團(tuán)隊(duì)在 Nature 期刊發(fā)表了題為：Multimodal cell atlas of the ageing human skeletal muscle 的研究論文。研究人員收集了來自西班牙和中國(guó)的31位參與者的下肢肌肉活檢，對(duì)整個(gè)樣品進(jìn)行了單核RNA測(cè)序（snRNA-seq）和染色質(zhì)轉(zhuǎn)座酶可及性測(cè)序（snATAC-seq）分析，并對(duì)分離的單核細(xì)胞進(jìn)行了單細(xì)胞 RNA 測(cè)序 （scRNA-seq），得到的整個(gè)數(shù)據(jù)集包含22個(gè)個(gè)體的387,444個(gè)細(xì)胞核/細(xì)胞。
通過對(duì)數(shù)據(jù)集進(jìn)行一系列分析，詳細(xì)描述了細(xì)胞的類型以及根據(jù)臨床條件變化而出現(xiàn)的細(xì)胞比例變化。在細(xì)胞衰老過程中，肌核（特別是II型肌纖維、MuSCs和周細(xì)胞）減少，脂肪細(xì)胞、成纖維細(xì)胞樣細(xì)胞和免疫細(xì)胞增加。值得注意的是，研究人員注意到多數(shù)細(xì)胞類型在單個(gè)細(xì)胞/細(xì)胞核之間表現(xiàn)出增加的轉(zhuǎn)錄異質(zhì)性，這是衰老的一個(gè)新特征，表觀遺傳不穩(wěn)定性的增加可能促進(jìn)細(xì)胞身份漂移。研究結(jié)果表明，衰老導(dǎo)致肌纖維成分和肌核特性發(fā)生顯著變化，包括特定肌核類型的減少和新型肌核的出現(xiàn)，以及基因程序和調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的普遍或特定改變。其中II型肌纖維 (快纖維) 丟失，而I型肌纖維（慢纖維）則維持相對(duì)穩(wěn)定；以及發(fā)現(xiàn)修復(fù)型（ID1+, DCLK1+ 肌核）和退變型肌纖維亞型（TNNT2+和 SAA2+）等新型肌纖維亞型在衰老中的涌現(xiàn)，并最終借助染色質(zhì)開放組學(xué)數(shù)據(jù)構(gòu)建了肌纖維衰老的基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。這些變化可能代表了機(jī)體對(duì)衰老的補(bǔ)償機(jī)制，也可能是老年性肌少癥發(fā)生的潛在因素。在肌纖維附近，肌肉還含有多種單核細(xì)胞，包括肌肉干細(xì)胞，成纖維/成脂肪祖細(xì)胞（FAP）、內(nèi)皮細(xì)胞和免疫細(xì)胞。在肌肉損傷時(shí)，肌肉干細(xì)胞被激活，退出靜止?fàn)顟B(tài)，并開始增殖，分化為肌細(xì)胞，并相互融合或與現(xiàn)有的肌纖維融合，以修復(fù)受損的肌肉。研究人員通過單細(xì)胞核轉(zhuǎn)錄組測(cè)序發(fā)現(xiàn)，靜息態(tài)肌肉干細(xì)胞在衰老肌肉中減少，而始發(fā)態(tài)肌肉干細(xì)胞增加（FOS+），導(dǎo)致它們無法有效增殖和分化，這也可能是衰老中肌肉干細(xì)胞耗竭的機(jī)制之一。衰老過程中，內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)生了明顯改變，促炎和趨化信號(hào)增加，而免疫細(xì)胞數(shù)量增多并啟動(dòng)炎癥程序。此外，成纖維/成脂肪祖細(xì)胞群體在衰老過程中從促進(jìn)再生的表型轉(zhuǎn)變?yōu)榇龠M(jìn)纖維化的表型，并伴隨著成熟脂肪細(xì)胞數(shù)量的增加。這些變化可能使肌肉在遭受明顯損傷時(shí)更容易發(fā)生細(xì)胞衰老，并可能促進(jìn)全身性炎癥和加速老年人整體身體功能的衰退。研究人員還探索了肌肉微環(huán)境通訊的衰老差異，發(fā)現(xiàn)隨著年齡的增長(zhǎng)，單核細(xì)胞間的配體-受體相互作用顯著增加。這些交流的增強(qiáng)可能與老年肌肉中的炎癥、細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）沉積和多種信號(hào)通路失調(diào)有關(guān)。特別是，老年肌肉中FAPs特性的轉(zhuǎn)變可能ECM的過度沉積有關(guān)，這導(dǎo)致了肌肉功能的損害。此外研究人員還發(fā)現(xiàn)了促肌萎縮TGF。
研究人員表示，他們的人類骨骼肌老化的參考圖譜為老年人肌肉減少癥和虛弱發(fā)展的增加提供了一系列令人信服的綜合細(xì)胞和分子解釋。可以為減緩甚至阻止老年人的肌肉減少癥、虛弱和殘疾提供一個(gè)機(jī)會(huì)之窗，促進(jìn)更健康的身體衰老和延長(zhǎng)壽命。除了衰老領(lǐng)域外，該圖譜還將為未來神經(jīng)肌肉疾病患者的研究提供重要參考。
