認(rèn)識Treg細(xì)胞：定義、功能和應(yīng)用方向
從基礎(chǔ)研究到臨床應(yīng)用還有很長的路要走，但這也是每個新技術(shù)都必須經(jīng)歷的過程，但基礎(chǔ)研究必不可少。
調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（regulatory T cells，Treg）是一類具有顯著免疫抑制作用的，以表達(dá)Foxp3、CD25、CD4為細(xì)胞表型特征的T細(xì)胞亞群。它能夠抑制其它細(xì)胞的免疫應(yīng)答，是自我耐受的主要控制者。通常情況下，它的缺失或者功能異常會導(dǎo)致自身免疫性疾病的發(fā)生。 可以這樣理解，Treg 細(xì)胞在免疫系統(tǒng)功能中扮演的是迷人又可愛的反派角色。 比如像大家都了解的 T 細(xì)胞、B細(xì)胞和NK細(xì)胞等免疫細(xì)胞在面對外來入侵的細(xì)菌、病毒等有害物質(zhì)時，能夠產(chǎn)生免疫應(yīng)答反應(yīng)識別和清除有害物質(zhì)從而保護(hù)機體免受攻擊。當(dāng)這些細(xì)胞與有害物質(zhì)之間的戰(zhàn)爭結(jié)束后，Treg細(xì)胞就會發(fā)出攻擊停止信號，調(diào)節(jié)機體免疫穩(wěn)態(tài)和阻止自身免疫性疾病[1]。它們就是免疫系統(tǒng)的壓制者。
1 Treg細(xì)胞的功能
免疫抑制和耐受
試想一下如果免疫細(xì)胞一直處于超常反應(yīng)狀態(tài)會導(dǎo)致什么后果？ 自身免疫性疾病就是因為自身免疫力超常表達(dá)，把機體正常組織當(dāng)作攻擊對象，造成機體的損害。Treg細(xì)胞可以在各種免疫細(xì)胞亞群中通過細(xì)胞間接觸和分泌抑制性細(xì)胞因子，對機體的免疫反應(yīng)起到負(fù)性調(diào)節(jié)作用，抑制機體免疫反應(yīng)和對自身抗原的主動耐受，從而避免自身免疫疾病的發(fā)生 !["91361592349100667"](http://files.cn-healthcare.com/upload/20200617/wximg/91361592349100667")
同樣，在某些腫瘤中，通過免疫抑制作用，Treg細(xì)胞使機體對腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生抗原耐受，會使腫瘤細(xì)胞發(fā)生免疫逃逸，即逃脫機體的免疫殺傷作用，因此也被視為一種幫助腫瘤幸存并促進(jìn)其生長的免疫細(xì)胞。
調(diào)控炎癥反應(yīng)趨向慢性
Treg 細(xì)胞有明顯的抗炎作用，可以分泌抗炎細(xì)胞因子如：IL-4、 IL-10、TGF- β等抑制自身炎癥反應(yīng)，防止引起組織破壞的病理性免疫應(yīng)答發(fā)生，然而同時也是病原體長期存在難以清除的因素，延長了慢性感染的病程。Treg 細(xì)胞功能缺陷或缺失可直接導(dǎo)致炎癥性疾病的出現(xiàn)，在許多慢性炎癥性疾病中發(fā)揮著重要作用[4]。
2
Treg細(xì)胞的應(yīng)用
自身免疫性疾病
Treg 通過主動調(diào)節(jié)的方式，抑制存在于正常機體內(nèi)潛在的自身反應(yīng)性T細(xì)胞的活化與增殖，發(fā)揮免疫抑制和免疫穩(wěn)態(tài)方面的特性，在自身免疫性疾病患者中發(fā)揮了重要作用。
肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化癥（ALS）,也叫漸凍人癥，是一種累及上下運動神經(jīng)元的神經(jīng)退行性疾病。該疾病的常見病理表現(xiàn)是來自免疫系統(tǒng)包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)的T細(xì)胞積累導(dǎo)致的神經(jīng)炎癥。有研究發(fā)現(xiàn)Treg細(xì)胞在這種疾病中具有神經(jīng)保護(hù)作用，ALS患者的快速進(jìn)展與Treg細(xì)胞的FoxP3表達(dá)降低有關(guān)。研究者建立了一項嚴(yán)格的、符合GMP要求的程序，體外擴增ALS患者的Treg細(xì)胞，用于過繼治療來恢復(fù)Treg細(xì)胞數(shù)量和功能，結(jié)果發(fā)現(xiàn)患者的免疫抑制功能得到顯著改善，減緩了疾病的進(jìn)展[5]。
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Treg細(xì)胞分離、擴增、輸注流程
器官移植
器官移植是終末期器官衰竭患者的治療選擇。使用廣譜免疫抑制藥物會加速死亡，對移植有毒性，不能預(yù)防慢性排斥反應(yīng)。因此，建立對移植組織的臨床耐受性以減少或消除免疫抑制是一個關(guān)鍵的研究目標(biāo)。Treg細(xì)胞可以限制對外來抗原如同種異體抗原的免疫應(yīng)答，刺激人體內(nèi)的Treg細(xì)胞的恢復(fù)及再生，可使患者對于移植物的排異反應(yīng)明顯減少。
有研究者進(jìn)行了一項向腎移植者注入體外擴增Tregs細(xì)胞的劑量遞增安全性I期臨床試驗。擴增的Tregs能有效抑制異基因應(yīng)答，并誘導(dǎo)產(chǎn)生新的Treg細(xì)胞，以持續(xù)的方式放大了循環(huán)水平。所有劑量治療測試結(jié)果是安全的，移植后兩年沒有不良的輸注相關(guān)副作用。
輸注Tregs可誘導(dǎo)移植耐受，從而避免長期使用毒性免疫抑制劑導(dǎo)致發(fā)病率/死亡率增加[6]。 !["79031592349100919"](http://files.cn-healthcare.com/upload/20200617/wximg/79031592349100919")
圖片來源：PIXABAY
開發(fā)利用Treg細(xì)胞免疫調(diào)節(jié)特性的細(xì)胞療法，并將其引入臨床實踐，將顯著增加移植物長期存活的機會，而無需終生免疫抑制。Treg細(xì)胞在治療實體器官移植排斥反應(yīng)方面是一種有前途的策略。
3
Treg細(xì)胞與腫瘤免疫治療
大部分免疫細(xì)胞可發(fā)揮抗腫瘤免疫作用，如輔助性T細(xì)胞（Th）和細(xì)胞毒性T細(xì)胞（CTL）。然而 Treg 細(xì)胞的免疫抑制作用，既能防御人體發(fā)生自身免疫性疾病，又能促使腫瘤細(xì)胞發(fā)生免疫逃逸，間接加快了腫瘤細(xì)胞的增殖，增強了腫瘤細(xì)胞的浸潤能力。 因此在腫瘤中，如何降低 Treg 細(xì)胞的功能是關(guān)鍵。 1) 減少Treg細(xì)胞數(shù)量 達(dá)利珠單抗可以通過和 CD25 結(jié)合阻斷 IL-2 信號通路，繼而導(dǎo)致 Treg細(xì)胞死亡。一些化療藥物也可以通過抑制Treg細(xì)胞基因合成，降低細(xì)胞的擴增而減少體內(nèi)Treg細(xì)胞的數(shù)目。一項I期臨床研究表明，化療藥物吉西他濱可以使大腸癌患者體內(nèi)CTL細(xì)胞上升同時伴隨Treg細(xì)胞的下降，從而提高機體的抗病毒反應(yīng)[7]。 2) 降低Treg細(xì)胞抑制功能 有研究發(fā)現(xiàn)CTLA-4表達(dá)于Treg 表面在免疫反應(yīng)中傳遞抑制性信號，用于治療晚期黑色素瘤和惡性間皮瘤的易普利姆瑪和曲美母CTLA-4單抗。可以阻斷CTLA-4表達(dá)，降低Treg細(xì)胞的抑制活性，達(dá)到腫瘤抑制效果[8]。 !["13131592349101153"](http://files.cn-healthcare.com/upload/20200617/wximg/13131592349101153")
免疫系統(tǒng)是把雙刃劍，一方面，免疫系統(tǒng)通過免疫防御、監(jiān)視來清除病原體和體內(nèi)衰老及癌變的細(xì)胞，另一方面，過度的免疫反應(yīng)又會引起組織損傷，甚至造成機體死亡。
效應(yīng)T細(xì)胞和Treg細(xì)胞猶如鳥之的雙翼，只有彼此平衡才能保持身體健康。 在免疫細(xì)胞療法迅速發(fā)展的現(xiàn)在，Treg細(xì)胞在腫瘤免疫治療中扮演著重要的角色， 期待Treg細(xì)胞的新發(fā)現(xiàn)能被進(jìn)一步推向臨床轉(zhuǎn)化，用于治病救人。
