2020年終巨獻：重磅級文章解讀老藥新用研究新成果！
時至歲末，不知不覺2020年已經(jīng)接近尾聲，迎接我們的將是嶄新的2021年，在即將過去的2020年里，科學家們在老藥新用研究領(lǐng)域上依舊取得了多項研究成果，本文中，小編就對本年度相關(guān)重要研究進行整理，分享給大家！
圖片來源：Journal of Medicinal Chemistry (2019). doi：10.1021/acs.jmedchem.9b01383
【1】J Med Chem：HIV藥物依法韋侖或有望治療阿爾茲海默病
doi：10.1021/acs.jmedchem.9b01383
近日，一項刊登在國際雜志Journal of Medicinal Chemistry上的研究報告中，來自范德堡大學等機構(gòu)的科學家們通過研究發(fā)現(xiàn)，一種用來治療和預防HIV/AIDS的藥物或有望幫助治療阿爾茲海默病，相關(guān)研究或有望幫助開發(fā)新型療法來改善阿爾茲海默病患者的大腦記憶和認知功能。
研究人員表示，對抗AIDS藥物依法韋侖（EFV，efavirenz）進行結(jié)構(gòu)修飾或能增加其激活特殊酶類的能力，而這種酶類能夠幫助從大腦中移除膽固醇；膽固醇被認為會誘發(fā)β淀粉樣蛋白斑塊的聚集，而其聚集是阿爾茲海默病發(fā)病的主要標志，20世紀90年代末期，酶類P450 46A1 (CYP46A1)被發(fā)現(xiàn)對于分解并消除大腦中的膽固醇非常重要。
【2】Cancer Res：老藥新用！一種用于器官組織疤痕的藥物或有望改善癌癥免疫療法的成功率！
doi：10.1158/0008-5472.CAN-19-3158
近日，一項刊登在國際雜志Cancer Research上的研究報告中，來自南安普敦大學等機構(gòu)的科學家們通過研究發(fā)現(xiàn)，一種早用來處理器官組織疤痕而開發(fā)的藥物或能幫助明顯改善癌癥免疫療法的成功率。
研究者發(fā)現(xiàn)，在小鼠癌癥中，名為GKT137831 (Setanaxib)的藥物或能打破促進腫瘤對免疫療法藥物耐藥的“屏障”，藥物GKT137831目前正在進行臨床試驗用于治療器官纖維化；免疫療法的原理就是利用機體自身免疫系統(tǒng)的能力來抵御癌癥，其成功與否依賴于殺傷性淋巴細胞是否會滲透入腫瘤來抵御癌變細胞；然而很多患者并沒有反應，通常是因為殺傷性淋巴細胞會被腫瘤的邊緣所阻擋，從而就會抑制淋巴細胞對腫瘤的攻擊；本文研究中，研究人員揭示了這一現(xiàn)象背后的原因，同事他們找到了一種克敵之法，這種新方法就能潛在改善免疫療法治療多種類型癌癥的成功率。
【3】Nature子刊：老藥新用！經(jīng)典化療藥物阿霉素克服腫瘤耐藥性！簡直是異想天開？
doi：10.1038/s41556-020-0507-y
耐藥性是癌癥治療的主要障礙，導致許多患者復發(fā)。在一項發(fā)表在Nature Cell Biology上的新研究中，斯托爾斯醫(yī)學研究所等機構(gòu)的研究人員報告了一種克服白血病的耐藥性的有前途的新策略，只需要使用目標劑量的廣泛使用的化療藥物阿霉素。研究人員發(fā)現(xiàn)，低劑量的蒽環(huán)類抗生素阿霉素抑制了兩種分子途徑之間的相互作用，這兩種分子途徑緊密合作，促進了腫瘤的生長和對治療的耐藥性。這項研究的作者說，這種靶向方法還為癌癥靶向免疫細胞發(fā)揮作用掃清了道路，這是一項出人意料的新發(fā)現(xiàn)。
研究者表示，低劑量的阿霉素實際上刺激了免疫系統(tǒng)，而典型的臨床劑量是免疫抑制，不加選擇地殺死健康的免疫細胞。"他在斯托爾斯完成了博士后工作，是該報告的第一作者。這些發(fā)現(xiàn)是斯托爾斯研究所、兒童慈善醫(yī)院、堪薩斯大學癌癥中心和其他機構(gòu)的研究人員進行了長達10年的合作努力的結(jié)果，他們的研究是從正常、健康的干細胞如何自我更新演變而來的。
【4】JCI：老藥新用新成果！科學家發(fā)現(xiàn)四種藥物或能有效治療HIV感染！
doi：10.1172/JCI137371
近日，一項刊登在國際雜志Journal of Clinical Investigation上的研究報告中，來自耶魯大學等機構(gòu)的科學家們通過研究識別出了四種藥物或能幫助減少HIV感染所引發(fā)的長期健康效應。實踐證明，抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法是挽救HIV感染者生命的一種有效的治療性手段，然而即使在治療之后，大多數(shù)患者體內(nèi)的某些免疫細胞仍然潛伏著HIV病毒，基因組中不活躍HIV的存在或會誘發(fā)機體慢性的免疫系統(tǒng)激活，從而加速機體衰老，并促使患者對心血管疾病和某些癌癥變得異常易感。
研究者Ya-Chi Ho教授表示，這就好比糖尿病一樣，患者能夠得到良好的治療方法，但其同時也會經(jīng)歷嚴重的健康后果，僅僅抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法或許并不足以抑制機體慢性的免疫系統(tǒng)激活，因此我們就需要開發(fā)出新型的藥物；文章中，研究人員開始尋找可能會幫助抑制HIV再度激活并能降低損傷性免疫系統(tǒng)反應的藥物，他們對FDA批準的1430種藥物進行篩查從而評估HIV對所感染的人類細胞的效應，后研究人員鎖定了四種被批準的藥物，其在抑制潛在HIV激活的同時還能減少損傷性的免疫系統(tǒng)反應。
【5】Leukemia：意外大發(fā)現(xiàn)！癌癥藥物治療COVID-19急性呼吸窘迫患者！
doi：10.1038/s41375-020-0907-9
盡管正在傳播的SARS-CoV-2冠狀病毒通常只會引起輕微的呼吸道癥狀，但COVID-19在大約5%的感染者中會發(fā)展到嚴重到可能會發(fā)生急性呼吸窘迫。與馬爾堡大學醫(yī)院麻醉和重癥監(jiān)護室的重癥監(jiān)護小組一起參與患者治療的Thomas Wiesmann博士表示："這些病例的死亡率很高。"
患者為65歲婦女，無既往病史，因進行性呼吸急促和發(fā)熱入院。她的呼吸急促惡化得如此之快，以致于她不得不在入院三小時后插管接受人工呼吸。一項標準的分子遺傳學檢測證實她感染了SARS-CoV-2。由于廣泛的器官損害，病人的總體預后評估為非常差。
Neubauer說："我們從中國的出版物上了解到，患有嚴重甚至致命病程的患者通常會出現(xiàn)所謂的細胞因子風暴。""在細胞因子風暴期間，身體會充滿刺激免疫系統(tǒng)的物質(zhì)。身體自身防御系統(tǒng)的過度反應會破壞組織，使入侵的病毒更容易傳播。"
圖片來源：Wikipedia/CC BY-SA 3.0
【6】Hypertension：常見的高血壓藥物或能幫助降低個體患結(jié)直腸癌的風險
doi：10.1161/HYPERTENSIONAHA.120.15317
近日，一項刊登在國際雜志Hypertension上的研究報告中，來自香港大學等機構(gòu)的科學家們通過研究發(fā)現(xiàn)，一種常用于治療高血壓的藥物或能幫助降低患者患結(jié)直腸癌的風險。血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACE-i）或血管緊張素II受體阻滯劑（ARB）藥物能用來幫助治療諸如心力衰竭、高血壓或心臟病等多種疾病，這些藥物能抑制或阻斷血管緊張素，其是一種能促進動脈變得狹窄的分子，臨床醫(yī)生通常會給高血壓患者開具這些藥物來幫助舒張其血管，從而降低血壓。
基于大規(guī)模研究的結(jié)果，研究者發(fā)現(xiàn)，攝入上述藥物或許也能幫助降低機體患結(jié)直腸癌的風險，結(jié)直腸癌是全球第三大常見的癌癥，同時也是引發(fā)全球癌癥患者死亡的第二大原因，研究者Wai K. Leung說道，ACE抑制劑和ARBs在癌癥發(fā)生過程中的作用存在一定的爭議性，在某些情況下，研究結(jié)果往往是相互矛盾的，此前的研究結(jié)果受到了多種因素的限制，包括患者數(shù)量較少和短期的隨訪數(shù)據(jù)等，而本文研究結(jié)果為這些藥物在結(jié)直腸癌預防中所扮演的潛在角色提供了新的思路和見解。
【7】PNAS：糖尿病藥物二甲雙胍或有望治療常見的肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化癥
doi：10.1073/pnas.2005748117
近日，研究人員發(fā)現(xiàn)，一種FDA批準的糖尿病藥物或在治療遺傳性肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化癥（ALS）展現(xiàn)出了早期的希望，ALS是一種引發(fā)患者機體癱瘓的毀滅性神經(jīng)性疾?。籄LS是一種影響大腦和脊髓中神經(jīng)元細胞功能的進行性疾病，運動神經(jīng)元能將信號從大腦中信號傳輸?shù)郊∪庵胁⒆寵C體發(fā)生移動，ALS會誘發(fā)這些運動神經(jīng)元死亡，從而導致患者失去說話、吃飯、移動和呼吸的能力，目前美國有超過3萬多例ALS患者，患者確診后的預期壽命一般為2-5年，而且目前針對ALS并沒有有效的治愈手段。
筆者是一名從事家族遺傳性神經(jīng)系統(tǒng)疾病的科學家，他一直在努力尋找阻斷ALS的療法，如今他們的研究團隊取得的研究發(fā)現(xiàn)或為研究C9orf72基因突變所誘發(fā)的遺傳性ALS奠定了一定的基礎，C9orf72基因位于9號染色體上，除了ALS外，C9orf72基因的突變還會引發(fā)額顳癡呆癥，其會導致患者冷漠、情緒失控及認知能力下降，一些C9orf72突變的患者還會發(fā)展為ALS，其他患者則會發(fā)展為額顳癡呆癥，還有一類患者會同時患上這兩種疾病，這些疾病被合稱為C9-ALS/FTD。
【8】Cell Metabol：老藥新用顯神效！他汀類藥物真能用來治療SARS-CoV-2的感染嗎？
doi：10.1016/j.cmet.2020.07.006
如今全球的科學家們在應對COVID-19的大流行上做出了的努力，研究人員能通過研究找到有效的方法來快速有效降低人群的發(fā)病率和患者的死亡率；近日，一項刊登在國際雜志Cell Metabolism上題為“Teaching Old Drugs New Tricks：Statins for COVID-19？”的研究報告中，來自賓夕法尼亞大學大學的科學家們對入院治療的COVID-19患者進行了一項大型觀察性研究來分析他汀類藥物的使用和改善患者預后狀況之間的關(guān)聯(lián)，由于他汀類藥物被廣泛使用，且其成本較低，安全性可靠，因此研究人員在隨機對照試驗中深入研究了其在改善COVID-19患者疾病癥狀和預后中發(fā)揮的重要作用。
他汀類藥物是一種關(guān)鍵膽固醇合成酶（HMGCoA還原酶）的抑制劑，自20世紀80年代末上市以來，他汀類藥物就能作為有效降低機體膽固醇水平和冠心病風險的特效藥物，眾所周知，他汀類藥物具有抗炎和免疫調(diào)節(jié)的作用，研究者表示，脂質(zhì)代謝往往參與到了SARS-CoV-2的感染機制過程中去，從另一方面來講，他汀類藥物會增加ACE2（SARS-CoV-2的主要受體）在細胞中的表達，其對COVID-19患者的治療結(jié)果或許還值得后續(xù)深入研究。
【9】Nat Commun：雷帕霉素新用途！或能抑制機體衰老相關(guān)的肌萎縮并抑制肌少癥發(fā)生
doi：10.1038/s41467-020-18140-1
隨著人類預期壽命的延長，與年齡有關(guān)的疾病的發(fā)病率也在不斷增加，包括肌少癥（sarcopenia），其是一種因機體老化所導致的肌肉減少癥；近日，一項刊登在國際雜志Nature Communications上的研究報告中，來自巴塞爾大學等機構(gòu)的科學家們通過研究發(fā)現(xiàn)，一種常見的藥物—雷帕霉素或能減緩年齡相關(guān)的肌無力的進展。
即使在人類精力旺盛的高峰時期，機體的肌肉也會開始萎縮并會變得不那么強壯，很不幸的是，這是機體衰老的自然過程，對于一些人群而言，肌肉質(zhì)量和功能的下降是過度的，肌少癥會影響每兩名或三名80歲以上的個體，并降低其機體行動能力、自主性和生活質(zhì)量。引發(fā)肌少癥的原因很多，包括從肌肉代謝改變到支持肌肉功能的神經(jīng)改變等，這項研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)，mTORC1或許有助于促進肌少癥的發(fā)生，而著名的藥物雷帕霉素則會抑制并減緩年齡相關(guān)的機體肌肉萎縮。
【10】Brain：常用的糖尿病藥物艾塞那肽或有望幫助預防或治療帕金森疾病
doi：10.1093/brain/awaa262
近日，一項刊登在國際雜志Brain上的研究報告中，來自英國倫敦大學學院等機構(gòu)的科學家們通過研究發(fā)現(xiàn)，治療2型糖尿病的藥物或有望降低患者帕金森疾病的患病風險，文章中，研究人員對名為艾塞那肽（exenatide）的藥物進行了測試，在即將進行的臨床試驗中，該藥物能作為帕金森疾病的潛在療法，相關(guān)研究結(jié)果支持了將糖尿病藥物重新定向用來治療帕金森疾病。
這項研究中，研究人員對來自健康改善網(wǎng)絡數(shù)據(jù)庫（The Health Improvement Network database）中100，288名2型糖尿病患者的醫(yī)療記錄進行了分析，研究者表示，相比未患2型糖尿病的研究隊列而言，2型糖尿病患者常常面臨著帕金森疾病患病風險的升高，但常見的治療性藥物：GLP-1激動劑和DPP4抑制劑似乎并不能逆轉(zhuǎn)其帕金森疾病風險的升高。
圖片來源：University of Warwick
【11】eneuro：新發(fā)現(xiàn)！糖尿病藥物或能減緩帕金森疾病的進展！
doi：10.1523/ENEURO.0330-20.2020
近日，一篇刊登在國際雜志eneuro上的研究報告中，來自英國華威大學等機構(gòu)的科學家們通過研究表示，一種治療糖尿病的藥物或能幫助減緩帕金森疾病的進展。帕金森疾病的標志是大腦中多巴胺能神經(jīng)元（dopaminergic neurons）細胞的退化，該細胞在機體運動和協(xié)調(diào)性方面扮演著關(guān)鍵角色，當這些多巴胺能神經(jīng)元退化時就會誘發(fā)運動不能癥、運動遲緩、機體僵硬和麻木等癥狀。受影響的多巴胺能神經(jīng)元細胞會積累一種名為α突觸核蛋白的特殊蛋白，而這種蛋白質(zhì)會形成路易小體結(jié)構(gòu)，路易小體的水平與疾病的嚴重性直接相關(guān)，α突觸核蛋白聚集的早期階段會產(chǎn)生一系列的毒性效應，其中很多事件研究人員并不清楚。在這篇題為“Alpha-synuclein aggregates increase the conductance of substantia nigra dopamine neurons， an effect partly reversed by the KATP channel inhibitor glibenclamide”的研究報告中，研究人員發(fā)現(xiàn)，通過將低濃度結(jié)構(gòu)確定的α突觸核蛋白聚集物引入到單一的多巴胺能神經(jīng)元中，其細胞膜的通道就會被開啟，從而就能大大降低神經(jīng)元的興奮性。
【12】Nat Microbiol：一種用于治療流感病毒感染的口服藥物Molnupiravir或能有效阻斷SARS-CoV-2的傳播擴散
doi：10.1038/s41564-020-00835-2
近日，一項刊登在國際雜志Nature Microbiology上的研究報告中，來自喬治亞州立大學等機構(gòu)的科學家們通過研究發(fā)現(xiàn)，利用一種名為Molnupiravir（MK-4482/EIDD-2801）的新型抗病毒藥物來治療SARS-CoV-2感染或能在24小時內(nèi)完全抑制病毒的傳播，這種藥物開始用于治療流感病毒感染。研究者Richard Plemper說道，這項研究中我們首次闡明利用常用的口服藥物就能快速阻斷SARS-CoV-2的擴散和傳播；在獲得大規(guī)模疫苗接種之前，阻斷社區(qū)SARS-CoV-2的廣泛傳播對于有效管理COVID-19并減輕疾病大流行所造成的災難性后果至關(guān)重要。
由于名為Molnupiravir的藥物能夠口服，因此患者可以盡早開始進行治療，其或能產(chǎn)生潛在的三倍效益，即抑制患者的病情進展為重癥COVID-19，同時還能縮短其感染期，從而減輕患者長期隔離所造成的情緒和社會經(jīng)濟損失，還能有效迅速抑制疫情的局部爆發(fā)。研究者指出，Molnupiravir能夠產(chǎn)生廣譜的活性來抵御呼吸道RNA病毒的感染，口服該藥物來治療被感染的動物或能將病毒脫落的顆粒水平降低數(shù)個數(shù)量級，且能顯著降低病毒的傳播和感染率；這種特性或許就是的該藥物能作為COVID-19藥理學控制的強大候選藥物了。
【13】Biogerontology：降血壓藥物有助于延長壽命
doi：10.1007/s10522-020-09907-6
自遠古時代以來，人們就著迷于阻止衰老的方法。幾乎每種文化都有講述千百年來人們生活的故事，這表明延長壽命一直是全人類的深切愿望。盡管現(xiàn)代醫(yī)學并沒有努力尋找年輕人的源泉，但人們對促進長壽的濃厚興趣促使人們對衰老的機理和抗衰老藥物的可能性進行了研究。現(xiàn)在，研究人員知道線粒體在衰老中起著重要作用。具體來說，當線粒體受到某種程度的損害并且其功能受損時，就會發(fā)生稱為線粒體未折疊蛋白反應（UPRmt）的過程，該過程修復線粒體并有益于細胞存活。因此，一些科學家認為，通過鑒定激活UPRmt的藥物可以延長壽命。
研究者表示，即使衰老不是疾病，藥物也可能減緩衰老并減輕或防止其對我們健康的負面影響?！碑斍暗难芯匡@示出令人鼓舞的跡象?；谛沱愲[桿線蟲的實驗已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了幾種化合物，它們可通過觸發(fā)UPRmt來延長蠕蟲的壽命。在這些先前研究的背景下，該小組在發(fā)表于Biogerontology的新研究中，篩選了線蟲中的大約3，000種藥物。在這3000種藥物中，有1300種是美國食品藥品管理局，EMA和其他機構(gòu)批準的非藥物，其余1700種是未經(jīng)批準的生物活性藥物。
【14】Science子刊：老藥新用！MEK抑制劑有望治療遺傳性PAX6單倍劑量不足
doi：10.1126/scitranslmed.aaz4894
在一項新的研究中，來自美國伊利諾伊大學芝加哥分校的研究人員展示了一種通過藥物再利用（drug repurposing）治療遺傳性疾病的有前景的方法。相關(guān)研究結(jié)果近期發(fā)表在Science Translational Medicine期刊上。人類DNA中幾乎所有的基因都有兩個拷貝，一個從母親那里遺傳，一個從父親那里遺傳。有一些遺傳病，只有一個拷貝是正常的，而另一個拷貝由于DNA中的錯誤而失去功能。論文通訊作者、伊利諾伊大學芝加哥分校眼科教授Ali Djalilian說，這項研究背后的想法是看看是否可以增強正常的拷貝來彌補無功能的拷貝。
這些研究人員使用了人類疾病無虹膜（aniridia）的小鼠模型。無虹膜是一種影響虹膜的眼部疾病，會導致大量的視覺障礙，也可能與全身性異常有關(guān)。在無虹膜中，PAX6基因的一個拷貝是正常的，而另一個拷貝是無功能的。Djalilian說，PAX6基因在眼睛發(fā)育中很重要，患有無虹膜且缺失PAX6的患者出生時就會出現(xiàn)眼睛問題，這些問題限制了他們的視力，并可能在一生當中發(fā)生惡化。
【15】Nature：舊藥新用途！新研究揭示氯胺酮對抗抑郁的分子機制
doi：10.1038/s41586-020-03047-0
在一項新的研究中，來自加拿大麥吉爾大學、蒙特利爾大學和卡爾頓大學的研究人員發(fā)現(xiàn)一組參與記憶形成的稱為4E-BP的蛋白是是解開大腦中氯胺酮抗抑郁作用的關(guān)鍵。這一發(fā)現(xiàn)可能為某些重度抑郁癥患者帶來更好、更安全的治療方法。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在Nature期刊上。
鑒于超過30%的患者對常用的抗抑郁藥---選擇性血清素再吸收抑制劑（selective serotonin reuptake inhibitor， SSRI）---產(chǎn)生了抗藥性，因此，尋找重度抑郁癥的有效治療方法是一項挑戰(zhàn)。初，氯胺酮被批準用于麻醉和止痛。自發(fā)現(xiàn)以來，科學家們一直在研究這種藥物的新用途，去年氯胺酮被批準用于對治療有抗藥性的重度抑郁癥患者。與標準的可能需要幾個星期才能產(chǎn)生效果的抗抑郁藥不同，氯胺酮在幾個小時內(nèi)就能起作用。到目前為止，人們對氯胺酮在大腦中產(chǎn)生抗抑郁作用的分子機制知之甚少。
